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参与动脉粥样硬化的炎症因子有哪些

文章来源:石家庄长城医院 点击数:

    随着医学的发展,对动脉粥样硬化发病机制的研究从大体病理深入到细胞和分子水平,而动脉粥样硬化也由先前被认为主要是管道问题、退行性疾病,转变为一种多种因素导致的炎症反应性疾病。炎症贯穿于动脉粥样硬化发生和发展的全过程,对动脉粥样硬化的形成和发展发挥了至关重要的作用。参与动脉粥样硬化的炎症因子包括:
    C-反应蛋白——CRP是对急性感染或炎症反应所产生的主要一种急性反应期蛋白。其由肝脏合成,在正常人血清中含量极微,而急性炎症反应阶段可迅速增加1000多倍。CRP是心血管疾病的独立危险因素,因其可以直接诱导动脉粥样硬化的发展,而且较其它细胞因子能更好的预测心血管疾病。近年有研究认为肝脏不是合成CRP的唯一场所,在动脉粥样硬化的斑块内也能产生CRP,并且这些局部产生的CRP是动脉粥样硬化时血清CRP水平升高的重要来源。基于CRP在动脉粥样硬化过程中的作用,降低血清CRP水平及抑制CRP的合成和沉积作为减少心血管事件风险的策略正引起广泛的兴趣。目前的研究表明减轻体重、合理的膳食、戒烟都有助于降低血清CRP水平,而他汀类、贝特类、烟酸类药物也都显示可以降低CRP水平,除此之外还有阿司匹林、氯吡格雷等药物。但是,药物治疗仍需要进一步的研究来阐述和证实。
    肿瘤坏死因子α——TNF-α具有广泛的生物学活性,其在动脉粥样硬化、代谢紊乱和炎症中发挥作用。循环中TNF-α的水平同再发心肌梗塞、颈动脉内膜厚度、甘油三酯紊乱、糖耐量异常及年龄相关动脉粥样硬化的危险成正相关。TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生,其也被证实存在于动脉粥样斑块中,参与了动脉粥样硬化的形成。TNF-α可以促使VLDL过量生成、降低HDL水平及诱导胰岛素抵抗,诱导脂类和糖类代谢异常;也可抑制一氧化氮合酶的生成、诱导血管内皮细胞的凋亡及刺激内皮细胞表达粘附分子,导致内皮细胞功能障碍,促使血栓形成;并且还可以刺激炎症因子生成,直接发挥促炎作用,从而加速了动脉粥样硬化的形成和发展。尽管TNF-α可能成为一个治疗靶点,并且已经有研究获得有益的证据,但是仍缺乏可靠的实验证据以及抑制TNF-α可能带来增加肿瘤发生的风险。
    脂联素——是一种仅由脂肪细胞分泌的具有生物活性的蛋白质,是脂肪组织特有基因apM1表达的产物,血液循环中有相对较高的浓度,其在糖类和脂质代谢的调节过程中发挥重要作用,同胰岛素抵抗、炎症、血压、LDL及甘油三酯成负相关,其低水平已显示出与动脉粥样硬化进展的相关性,并独立于传统危险因子。脂联素可以增加胰岛素敏感、促进脂肪酸氧化及葡萄糖转化;也可改善内皮功能、抑制脂质沉积及平滑肌细胞增殖;并可降低粘附分子表达、抑制TNF-α的生成和释放、减少巨噬细胞对胆固醇的摄取和抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞。因此,脂连素具有抑制炎症、抗糖尿病和动脉粥样硬化的作用,由于脂连素的有益作用,其有望成为一种新的治疗糖尿病和抗动脉粥样硬化的药物,对其保护作用的细胞及分子机制的研究也将有助于这个目标的实现。
    单核细胞趋化蛋白-1——MCP-1是一种主要对单核细胞具有趋化作用的蛋白。在动脉粥样硬化发展过程中,MCP-1介导单核细胞在病变部位聚集和进入血管壁,并且单核细胞、内皮细胞及平滑肌细胞均可被诱导分泌MCP-1。实验也证明在动脉粥样硬化病变部位MCP-1的过度表达,并且在动物模型中,遗传性MCP-1缺乏的小鼠,动脉粥样硬化病变明显减轻。在高脂血症情况下,MCP-1也可诱导粘附分子、炎症因子的合成,加速动脉粥样硬化的发展。他汀类药物可降低MCP-1水平,且与其降脂作用无关,提示针对MCP-1的干预措施有可能减低动脉粥样硬化的危险性。
    巨噬细胞移动抑制因子——MIF主要由巨噬细胞、T细胞和平滑肌细胞分泌,在急、慢性炎性疾病中具有多重作用。在动脉粥样硬化形成过程中,ox-LDL诱导MIF表达增加。作为可以在循环及局部病变中被测定的一种炎症因子,MIF可能可以用于预测疾病的严重程度。有研究表明MIF的表达同动脉内膜的厚度、动脉脂质的沉积及动脉粥样硬化的进展和严重度相关。在MIF基因敲除的小鼠中,可以观察到动脉粥样硬化进程被阻止,而且可以减轻动脉内膜增厚、抑制平滑肌细胞增殖以及脂质沉积。MIF促动脉硬化的作用主要同其直接增加巨噬细胞和T细胞的聚集有关。其作为一个治疗炎性和心血管疾病的靶点,正逐渐受到广泛的认可。
    脂蛋白相关磷脂酶A2 ——LP-PLA2由巨噬细胞及淋巴细胞合成和分泌,在循环中Lp-PLA2与脂蛋白颗粒结合,其中2/3与LDL结合,1/3与HDL及VLDL结合。Lp-PLA2能水解氧化卵磷脂,生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸,从而能刺激粘附因子和炎症因子的产生,导致单核细胞由管腔向内膜聚集,并参与巨噬细胞的形成,引起动脉粥样硬化的发生与发展,导致血栓形成和心血管事件的发生。有证据表明,在动脉粥样硬化斑块附近的血液中Lp-PLA2水平明显升高,而斑块不存在时,Lp-PLA2水平明显降低,并且Lp-PLA2在坏死中心、巨噬细胞及凋亡的巨噬细胞、易损斑块和破裂斑块中也高度表达,而在脂质含量低、损害轻的病变中,其水平很低,这提示其是动脉粥样硬化的危险标志物,能预测动脉粥样硬化的风险以及评价斑块的稳定性,也可能成为一个新的治疗靶点,对动脉粥样硬化的预防和治疗具有潜在的临床价值。
    干扰素-γ——IFN-γ具有促炎作用,在动脉粥样硬化病变中高水平表达。其可由包括单核/巨噬细胞、Th1细胞、NK细胞等在内的多种细胞合成和分泌。氧化应激反应在动脉粥样硬化的形成和发展过程中具有非常重要的作用。IFN-γ可以诱导生成氧自由基,刺激氧化应激反应,并减弱抗氧化物质的作用。在动物模型中也证实,内源性IFN-γ缺失的小鼠,动脉粥样硬化的进展被延缓,病变程度减轻。在动脉粥样硬化的进程中,IFN-γ作为一个有显著意义的炎症因子,其作用广泛而且复杂,仍需要进一步研究。
    参与动脉粥样硬化形成和进展的炎症因子数量众多,认识这些炎症因子在系统炎症反应和免疫应答中所起的作用,有助于我们深入理解动脉粥样硬化的发病机制、全面考虑炎症因子间的相互作用以及各种致病因素的相互作用;也可以为我们提供评估和治疗动脉粥样硬化的新思路、新方法和新靶点。但是,炎症因子具有非常复杂和广泛的生物学效应,这就需要我们进一步的深入研究和阐明。

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