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血管内压力升高致动脉粥样硬化的研究进展

文章来源:石家庄长城医院 点击数:

    高血压是多种血管疾病包括动脉粥样硬化和小动脉硬化的危险因素。
    但是,高血压致血管病理学改变的机制并不清楚,尤其是脉管系统如何感知血压增高并做出相应的适应性或非适应性生理反应的机制尚不清楚。
    目前研究多集中在血流以及剪切力等物理参数,已经证实剪切力可通过数个分子通路转化成血管生理反应。
    血流改变可导致多种内皮细胞表面分子和膜结构成分在血管动力传导过程中激活并参与血管生理反应,例如
    结合素,
    血小板内皮细胞粘附分子-1、
    血管内皮细胞钙粘连蛋白以及其它粘附分子,
    血管内皮细胞生长因子受体-2 以及其它受体,
    异构三聚体G蛋白,离子通道,多糖类,初级纤毛以及细胞膜脂质结构变化导致细胞膜流动性发生变化,还牵涉细胞内动力学传导成分以及细胞骨架。
    血管内压力感知以及传导也涉及一些信号通路,比如:v结合素以及其下游的Src激活参与压力介导的内向性血管重塑(正性血管重塑),但是,血管内压力改变所造成的急性以及远期反应的确切的触发因素以及下游分子仍知之甚少。
    利用体内、体外实验模型,研究承受不同压力血管段的病理生理变化结果发现:
    1、承受高压力血管段易发生动脉粥样硬化病变:
   
体内实验结果显示:
    承受较高压力的血管段,可加速血管脂质沉积和动脉粥样硬化斑块形成,肉眼可见明显粥样硬化斑块形成,HE 染色可见动脉几乎被斑块完全闭塞;
    而承受低压力血管段管腔通畅,血管壁光滑,无动脉粥样硬化斑块形成。
    提示血管内压力升高可以导致相应血管段发生动脉粥样硬化病变。
    2、承受高压力血管段细胞浸润以及基因表达变化:
   
体内实验结果显示:
    承受较高压力血管段与承受较低压力血管段相比,单位面积内的CD45+ 细胞数量明显增加,且CD45+ 细胞主要存在于血管外膜和血管外膜周围组织。
    同时,承受较高压力血管段与承受较低压力血管段相比,一些基因如编码淋巴细胞聚集的因子单核细胞趋化因子1,白细胞介素-1b,骨桥蛋白,纤溶酶原激活物的抑制物2,神经肽Y,E-选择素,整合素b2和趋化因子受体1 的mRNA表达水平明显提高。
    提示承受高压力血管段局部炎症反应激活。
    血管内压力升高易发生动脉粥样硬化的可能机制中,炎症反应对加速动脉粥样硬化起着非常重要的作用。增加血管的壁内压力可导致血管壁的代谢以及氧耗量发生变化,从而将血流动力学参数与血管生理联系起来,这种血管壁内的压力对氧耗量与代谢的影响效应可放大炎症反应的效应,因为浸润细胞的代谢活性进一步增加局部组织氧耗量以及代谢率增加,这就是压力诱导血管重塑的基本促使因素。
    3、承受高压力血管段血管壁葡萄糖摄取增加,缺氧诱导因子1a和AMPK活化:
   
体内外实验结果均显示:
    承受高压力血管段血管壁葡萄糖摄取增加,HIF1a和AMPK活化。
    血管内压力升高可造成血管壁承受的压力以及血管壁内的压力增高,它们之间的函数关系为:血管壁内压力(表达水平增加)提示承受高压力的血管段、血管壁张力增加,血管壁耗氧量增加,使高压力血管段处于缺氧状态,HIF1a活化,促进血管平滑肌细胞吞噬脂质颗粒和LDL,从而加速动脉粥样硬化斑块形成。
    AMPK途径在感知和调节代谢变化以及调节脂质代谢中起着核心作用。
    承受高压力血管段的AMPK 苏氨酸磷酸化水平提高,提示血管内压力升高可以促进氧感知以及代谢途径激活,从而促进血管壁增殖反应,导致血管重塑。
    因此,在血管内压力改变所导致的血管动力传导过程中,氧和代谢感知途径可能起着非常重要的作用。
    4、体外高压力灌注血管段血红素氧合酶(HO-1)以及ROS表达水平增加
    HIF1a是细胞对缺氧反应的一个主要调节因子,活性氧ROS是HIF-1α的下游基因,部分实验结果还显示活性氧可提高HIF-1α稳定性,甚至有研究提出线粒体产生的活性氧为低氧条件下保持HIF-1α稳定所必须。
    HO-1基因内含有HSE元件,HO基因DNA结合部位包括HIF-1的反应成分。
    HIF可结合HO-1基因的缺氧反应成分,表明HIF-1参与缺氧诱导的HO基因表达。
    HO-1以及ROS表达水平增加提示高压力灌注血管时,血管壁的氧耗量增加,致高压力血管段血管壁处于相对缺氧状态,促使HIF1a及其下游信号通路分子激活。这些改变均是血管壁所承受的压力改变的结果,力学改变的信息转换为特殊的分子信息,从而将血流动力学参数与血管生理联系起来,证实血管内压力升高是动脉粥样硬化的一个决定因素。
    体外试验排除了在动脉粥样硬化发生过程中起主要作用的全身性神经内分泌机制。
    这与临床表现的高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素相一致。
    血管壁内的氧含量和代谢参数如何导致动脉粥样硬化目前尚不清楚,目前证实缺氧可以增加ApoE缺陷小鼠血管壁的脂质沉积;
    缺氧也可导致猪动脉血管壁的代谢发生明显变化,而且与血压升高协同作用导致脂质沉积。
    还有研究证实缺氧可导致平滑肌细胞LDL 摄取增加。
    因此,高血压导致血管壁氧耗量以及营养物质消耗均增加,从而降低了大量物质运输过程中血流相关变化所导致的物质传递,这些将协同促进动脉粥样硬化的发生和发展。
    综上所述,动脉压力—血管壁氧张力降低—HIF1α和AMPK 途径激活与动脉粥样硬化病变发生发展之间有一定关系,这些结果与升高血管内压力的动力传导过程中,动脉壁氧和代谢感知过程的重要作用相一致,阐明了血管内压力—氧和代谢之间的联系,揭示了血管内压力升高致动脉粥样硬化形成的重要机制,为病理性血管疾病如动脉粥样硬化提供了新的治疗靶点。

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