血栓闭塞性脉管炎的发病原因至今尚未完全明确，目前有以下几种学说被认为与该病发病有关：
性激素学说——血栓闭塞性脉管炎患者绝大多数是20～40岁的男性发病，女性罕见。血栓闭塞性脉管炎男女之间的发病率悬殊，几乎是青壮年男性的特有疾病，而此阶段的男性正是性激素分泌旺盛时期，可能导致前列环素功能紊乱，引起血管收缩舒张功能失常，从而发生本病。
烟草过敏学说——吸烟是血栓闭塞性脉管炎发病的重要原因，绝大多数患者均有吸烟史，可占患病人数的88.7～98.25％。长期大量吸烟出现尼古丁中毒，可引起肢体动脉处于持续性痉挛状态，时间久了就会发生血管壁的营养障碍、血管内膜增生、炎症，逐渐血栓形成和血管腔闭塞，血液循环障碍。临床观察发现，血栓闭塞性脉管炎患者戒烟后疼痛缓解，症状逐渐好转，如持续吸烟可使病情进展和恶化，治疗无效。
免疫学说——近年来，自身免疫因素在血栓闭塞性脉管炎发病中所起的作用日益受到重视。临床免疫学检测发现血栓闭塞性脉管炎患者血清中免疫球蛋白IgG、IgA和IgM明显增加，而补体降低，在血清和病变的血管中有抗动脉抗体和对动脉有强烈亲合力的免疫复合物。Smoler等在20例血栓闭塞性脉管炎患者的观察中发现7例存在胶原抗体，而对照组无1例存在胶原抗体。Bollinger等和Berlit等则分别在血栓闭塞性脉管炎中发现弹性蛋白抗体。Gulati等认为，吸烟等因素可改变血管抗原性，产生自身抗动脉抗体。由此形成的免疫复合物沉积于患者的血管导致血管炎症反应和血栓形成。
寒冻学说——血栓闭塞性脉管炎多发生在寒冷地带，大多数患者对于寒冷潮湿极为敏感，在寒冷季节发病或使病情加重，在我国北方地区的发病率远远超过南方地区，所以寒冻与血栓闭塞性脉管炎的发病有一定关系。流行病学调查发现，80％以上的血栓闭塞性脉管炎患者发病前有受寒和受潮史。寒冻可促使血管收缩或痉挛，由于长期反复刺激，可使血管内膜损害，发生炎症、增生变厚，甚至血栓形成。寒冷对机体的影响不仅取决于温度的高低，还取决于机体对寒湿环境的耐受程度与反应程度。一般认为机体内部已存在发病基础，再有寒冷潮湿的环境作用而诱发疾病。
营养不良学说——临床分析发现，大多数血栓闭塞性脉管炎患者的饮食中缺乏蛋白质，尤其是必需氨基酸。因此，蛋白质、维生素B1、维生素C和微量元素的缺乏可能与本病有关。
遗传学说——血栓闭塞性脉管炎患者中1～5％有家族史。有学者用免疫方法检测发病家族的白细胞相关抗原（HLA）有相同的类型，阳性率可高达为30.5～42.69％，此类抗原受遗传因子支配。所以，很多学者认为该病的发生存在着遗传因素。
机械损伤学说——各种外伤对血栓闭塞性脉管炎发病起着重要作用。机械损伤、关节和肌腱活动时挤压、牵拉动脉等，对血管有压迫损伤作用。
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